Атрианс раствор для инфузий 5мг/мл 50мл

Противоопухолевое средство. Антиметаболит

• Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз
• Т-клеточная лимфобластная лимфома

у пациентов с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием после минимум 2 курсов химиотерапии. В связи с малым числом пациентов с вышеперечисленными заболеваниями, данные в поддержку показаний ограничены.

T=+(02-25)C

Неларабин является активным цитотоксическим препаратом. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.
Неврологические нежелательные явления
При применении препарата отмечено развитие тяжелых неврологических реакций, которые включали: изменение сознания, в том числе тяжелую сомноленцию, спутанность сознания и кому, реакции со стороны центральной нервной системы, в том числе судороги, атаксию и эпилептический статус, периферическую невропатию, включая гипестезию от онемения и парестезии до моторной слабости и паралича. Зарегистрированы также реакции, ассоциированные с демиелинизацией, и восходящими периферическими невропатиями, сходными по проявлениям с синдромом Гийена-Барре
(Guillain-Barrе).
Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором неларабина. Полное восстановление при прекращении применения препарата отмечено не во всех случаях. В связи с вышесказанным, следует тщательно контролировать неврологический статус пациента, и первых признаках нейротоксичности 2 степени и выше согласно NCI СТСАЕ применение препарата должно быть прекращено.
К группе риска развития нейротоксических проявлений потенциально относятся пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или с краниоспинальной лучевой терапией в анамнезе, в связи с чем не рекомендовано одновременное проведение интратекальной терапии или краниоспинальной лучевой терапии.
Вакцинация
Иммунизация живыми вакцинами потенциально может приводить к развитию инфекции у иммунокомпрометированных пациентов. В связи с вышесказанным проведение вакцинации живыми вакцинами не рекомендовано.
Гематологические нежелательные явления
Лейкопения, тромбоцитопения, анемия и нейтропения (включая фебрильную нейтропению) ассоциированы с лечением неларабином. Следует регулярно контролировать показатели развернутого клинического анализа крови, включая количество тромбоцитов.
Пациентам, получающим терапию неларабином, следует проводить в/в гидратацию в соответствии со стандартной медицинской практикой контроля гиперурекимии у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли. У пациентов с риском развития гиперурекимии следует рассмотреть возможность применения аллопуринола.
Особые группы пациентов
Пациенты старше 65 лет
Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше) для определения возможных различий в ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами.
По данным исследовательского анализа, возраст 65 лет и старше был ассоциирован с увеличением риска развития неврологических нежелательных явлений.
Канцерогенность и мутагенность
Исследований канцерогенности и мутагенности неларабина не проводились, однако известно, что неларабин оказывает генотоксическое действие у млекопитающих.
Содержание натрия
Препарат содержит натрий в количестве 1,725 мг/мл, что необходимо учитывать у пациентов с контролируемым потребления натрия.

Неларабин является пролекарством аналога дезоксигуанозина 9-β-D- арабинофуранозилгуанина (ара-Г). Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро деметилируется до ара-Г, и затем в результате внутриклеточного фосфорилирования под воздействием дезоксигуанозин-киназы (dGk) и дезоксицитидин-киназы (dCk), образуется его 5-монофосфат, а далее - активный ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. В цитотоксический эффект неларабина могут вносить вклад и другие механизмы. In vitro было показано, что Т-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.
Клиническая эффективность
Безопасность и эффективность неларабина была изучена в открытом исследовании у 39 взрослых с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом или Т-клеточной лимфобластной лимфомой; у 28 из данных пациентов заболевание носило рецидивирующий характер с резистентностью к 2 предшествующим курсам индукционной терапии, возраст данных пациентов составлял от 16 до 65 лет (средний возраст - 34 года). Неларабин вводили внутривенно (в/в) в суточной дозе 1500 мг/м2 в течение 2 часов в 1, 3 и 5 дни 21-дневного цикла. У 5 из 28 пациентов (95% ДИ: 6-37%), получавших неларабин, достигнут полный ответ (количество бластов в костном мозге ≤5%, отсутствие других признаков заболевания, полное восстановление количественных показателей форменных элементов периферической крови). У 6 пациентов (95% ДИ: 8-41 %) достигнут полный ответ с/без гематологического восстановления. Период времени до достижения полного ответа по обеим классификациям составил 2,9-11,7 недель. Продолжительность ответа (по обеим классификациям ответа (n=5)) составила 15-195+ недель, медиана общей выживаемости - 20,6 недель (95% ДИ: 10,4-36,4), выживаемость в течение 1 года - 29% (95% ДИ: 12-45%).
Исследования в педиатрии
В открытом многоцентровом исследовании у 151 пациента с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом или Т-клеточной лимфобластной лимфомой в возрасте младше 21 года неларабин вводили в/в в течение часа на протяжении 5 последовательных дней; у 149 из указанных пациентов заболевание носило рецидивирующий или рефрактерный характер. У 84 пациентов (39 из которых с 2 или более курсами индукционной терапии в анамнезе, и 31 - с 1 курсом индукционной терапии в анамнез) неларабин вводили в/в в течение 1 часа в дозе 650 мг/м2 ежедневно на протяжении 5 последовательных дней с повторными курсами каждый 21 день. У 5 (13%, 95% ДИ: 4-27%) из 39 пациентов, ранее получивших 2 и более курсов индукционной терапии, достигнут полный ответ (количество бластов в костном мозге ≤5%, отсутствие других признаков заболевания, полное восстановление количественных показателей форменных элементов периферической крови), и у 9 пациентов (23%, 95% ДИ: 11-39%) достигнут полный ответ с/без полного гематологического восстановления. Продолжительность обоих видов ответа составляла 4,7-36,4 недели, медиана общей выживаемости - 13,1 недели (95% ДИ: 8,7-17,4), выживаемость в течение 1 года - 14% (95% ДИ: 3-26%).
У 13 (42%) из 31 пациента, получивших 1 предшествующий курс индукционной терапии, достигнут полный ответ. Из 31 вышеуказанного пациента, у 9 пациентов заболевание носило рефрактерный характер (не было достигнуто ответа на 1 предшествующий курс индукционной терапии). У 4 (44%) из 9 пациентов с рефрактерным заболеванием на терапии неларабином был достигнут полный ответ.

Препарат следует вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.
На фоне терапии препаратом необходимо регулярно контролировать показатели общего анализа крови, включая подсчет тромбоцитов.
Взрослые и подростки (16 лет и старше)
Рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2 в/в в течение 2 ч, в дни 1, 3 и 5, с повторным курсом каждый 21 день.
Дети и подростки (до 16 лет)
Рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2 в/в в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1-5), с повторным курсом каждый 21 день.
В клинических исследованиях у пациентов в возрасте от 16 лет до 21 года препарат применяли в дозах 650 мг/м2 и 1500 мг/м2, при этом безопасность и эффективность были схожими при обоих режимах дозирования. При применении препарата у пациентов данной возрастной группы соответствующий режим дозирования устанавливает лечащий врач.
Коррекция дозы
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США, NCI СТСАЕ. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.
Пациенты с нарушением функции почек
Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучено. Неларабин и ара-Гчастично выводятся почками. Недостаточно данных для формирования рекомендаций по коррекции режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. При применении препарата у пациентов данной категории необходимо тщательное наблюдение для выявления возможных явлений токсичности.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучено. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов данной категории.
Пожилые пациенты В клинических исследованиях участвовало недостаточное количество пациентов старше 65 лет для определения возможных различий в ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами.
Метод введения
Препарат предназначен только для в/в введения без предварительного разведения. Необходимую дозу неларабина необходимо набрать в инфузионный мешок из поливинилхлорида или этилвинилацетата или стеклянный контейнер, инфузию проводят в течение 1 часа у детей и 2 часов у взрослых.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

В клинических исследованиях препарат вводили в/в детям в дозах до 75 мг/кг (приблизительно 2250 мг/м2) ежедневно в течение 5 дней, или в дозах до 60 мг/кг (приблизительно 2400 мг/м2) 5 взрослым в течение 5 дней, и далее еще 2 взрослым препарат вводили в дозах до 2900 мг/кг в дни 1, 3 и 5.
Симптомы и признаки
Предположительно передозировка препаратом сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности (включая, паралич и кому), миелосупрессией и возможным летальным исходом. При применении в дозах 2200 мг/м2 в дни 1,3 и 5 21-дневного курса терапии у 2 пациентов развилась восходящая сенсорная невропатия 3 степени. По данным магниторезонансного исследования у 2 пациентов диагностированы признаки, соответствующие процессу демиелинизации шейного отдела спинного мозга.
Лечение
Не существует специфического антидота.
Показана симптоматическая терапия в соответствии с надлежащей клинической практикой. Гемодиализ не эффективен.

Профиль безопасности неларабина оценивали в регистрационных клинических исследованиях у 103 взрослых (в дозе 1500 мг/м2) и 84 детей (в дозе 650 мг/м2). Наиболее частыми нежелательными явлениями были: повышенная утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, гематологические нарушения, респираторные нарушения, нарушения со стороны нервной системы (сомноленция, периферические неврологические нарушения (чувствительные и двигательные), головокружение, гипестезия, парестезия, головная боль) и повышение температуры тела.
Данные по частоте встречаемости нежелательных реакций (НР), представленные ниже, перечислены в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто:	инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Часто:	синдром лизиса опухоли (взрослые).
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто:	гипокалиемия (дети).
Часто:	гипокалиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто:	фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия.
Часто:	фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые).
Нарушения со стороны сосудов
Часто:	артериальная гипотензия (взрослые)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:	Одышка (дети), кашель (взрослые).
Часто:	плевральный выпот (взрослые), дистанционные хрипы (взрослые).
Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	взрослые: диарея, тошнота, рвота, запор.
Часто:	взрослые: стоматит, боль в животе; дети: диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто:	дети: увеличение активности «печеночных» трансаминаз.
Часто:	гипербилирубинемия, взрослые: повышение активности аспартат-аминотрансферазы.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто:	взрослые: миалгия.
Часто:	взрослые: мышечная слабость, боль в спине, артралгия, боль в конечностях; дети: артралгия, боль в конечностях.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	взрослые: отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боль, повышенная утомляемость, астения.
Часто:	взрослые: нарушение походки; дети: повышение температуры тела, утомляемость, астения.
Нарушение со стороны органа зрения
Часто:	затуманенность зрения (взрослые).
Нарушения психики
Часто:	спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	взрослые: головокружение, гипестезия, парестезия, сомноленция, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; дети: периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль.
Часто:	взрослые: амнезия, дисгевзия, нарушение контроля равновесия тела, судороги (включая судороги, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор; дети: сомноленция, гипестезия, парестезия, судороги (включая судороги, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия.
Нарушения со стороны почек
Часто:	увеличение концентрации креатинина в крови.

Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции и инвазии
Получены сообщения об оппортунистических инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом. Зарегистрирован один случай прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией, у взрослого.
Нарушения со стороны нервной системы
Получены сообщения о случаях, которые были ассоциированы с демиелинизацией, восходящей периферической невропатией, сходными по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barrе) Зарегистрирован один случай эпилептического статуса у пациента детского возраста с летальным исходом.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
По данным исследований Национального института онкологии США при применении неларабина в программе специального доступа к препарату (694 пациентов) и по данным первой фазы клинического исследования (181 пациент) выявлено 7 случаев синдрома лизиса опухоли .
Данные пострегистрационного наблюдения
При применении препарата в пострегистрационном периоде отмечены такие явления как рабдомиолиз и увеличение активности креатинфосфокиназы в крови. Данные получены путем сбора спонтанных сообщений, а также зарегистрированы как серьезные нежелательные явления в ходе продолжающихся исследований.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Действующее вещество: неларабин 5 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Неларабин и ара-Г в концентрациях до 100 мкмоль значительно не подавляют активность основных изоферментов цитохрома Р450 (СYР1А2, СYР2А6, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, CYP2D6 и СYР3А4) in vitro. Одновременное применение неларабина с ингибитороми аденозиндезаминазы (АДА), такими как пентостатин, не рекомендовано. Одновременное применение данных препаратов может приводить к уменьшению эффективности неларабина и/или изменению профиля безопасности обоих препаратов.